一、文章基础信息
标题
UKNEE: THE FIRST HUMAN OSTEOARTHRITIS IN VITRO MODEL AS A TOOL TO DRIVE DRUG DEVELOPMENT ACROSS DIFFERENT THERAPEUTIC STRATEGIES
核心主导机构
BiomimX S.r.l.（意大利米兰）；合作单位：米兰理工大学电子信息与生物工程系、Haleon、Cascadia Drug Development Group。
技术底座
BiomimX 自主 uBeat® 器官芯片（Organs‑On‑Chip，OoC）技术，构建 uKnee 人类骨关节炎体外器官芯片模型。【北京基尔比公司获批授权负责中国区市场推广/技术服务】
文章归属
OARSI（国际骨关节炎研究学会）2026年壁报，编号 058。
二、研究背景
骨关节炎（OA）是慢性退行性关节疾病，全球主要致残病因之一。
临床现状：目前尚无疾病修饰型骨关节炎治疗药物（DMOAD）；现有药物仅能缓解症状，普遍存在副作用。
行业痛点：传统动物模型和简单二维细胞模型难以复刻人类关节真实微环境，药物临床前预测能力不足，新药开发失败率高。
BiomimX 的解决方案逻辑
器官芯片（OoC）技术可以将人类原代细胞置于可控生理微环境，产出具备临床参考价值的数据。本研究即由 BiomimX 开发uKnee 体外人类骨关节炎芯片模型，用于骨关节炎候选药物筛选与药效评估，弥补现有模型短板。
三、BiomimX uKnee 模型构建与造模流程
3.1 原材料与技术平台
细胞：人类关节软骨细胞；支架：纤维蛋白凝胶；依托BiomimX uBeat® 芯片技术平台。
第 0 天 Day0：将人关节软骨细胞 + 纤维蛋白凝胶接种芯片；
静态培养（Day0‑Day14）：软骨组织成熟阶段，静态条件，软骨细胞分泌细胞外基质（ECM 沉积）；
Day14 开始 OA 造模：施加循环水力压力 Cyclic HPC（模拟关节力学负荷），诱导骨关节炎病理表型；
Day21：完成 OA 病理表型构建，得到 uKnee OA 病理模型；设置健康组（静态无 OA 诱导）作为对照组。
3.2 uKnee 模型病理验证（造模成功证据）
对比健康组与 OA 造模组，BiomimX uKnee 模型可以完整复现人骨关节炎三大核心病理特征：
炎症上调
炎症基因 PTGS2 (COX‑2)、TNF、IL‑6 表达显著升高；
细胞外基质 ECM 降解加剧
降解标志物 MMP13 显著上调；软骨核心基质蛋白 ACAN（聚集蛋白聚糖）表达下降；
软骨肥大化表型偏移
肥大相关基因 COL10A1 上调；胶原表型发生改变（COL1A1 升高、COL2A1 下降）。
免疫荧光染色（DAPI 细胞核；ACAN 聚集蛋白聚糖；MMP13 基质金属蛋白酶）直观可见：
健康组：大量 ACAN 红色信号（正常基质沉积），MMP13 绿色降解信号弱；
OA 模型组：ACAN 信号丢失，MMP13 强表达，代表基质破坏降解。 基因散点图也证实上述炎症、降解、肥大、基质沉积相关基因的病理变化，统计显著性** p<0.01。
✅关键结论：BiomimX 开发的 uKnee 是首个人源骨关节炎体外器官芯片，可复刻人类 OA 基因、蛋白病理表型。
四、两大药物评估案例（基于 BiomimX uKnee 平台）
uKnee 模型具备高度通用性，可评估天然产物、注射制剂、小分子药物等多种治疗方案，文中展示两个企业合作研究案例：Haleon 天然产物复方研究案例、SYN321 候选药物案例。
案例一：Haleon 项目 —— 天然产物及复方药效筛选
实验设计
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芯片布局：单通道→重新设计多通道芯片布局；芯片结构包含细胞腔室、药物给药腔室，可施加循环压力模拟关节压缩。
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时间线：Day0 软骨成熟静态培养；Day14 开启循环 HPC 诱导 OA，同时给药；Day24 收集样本检测。
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每种物质设置 3 个剂量：高 H、中 M、低 L 浓度
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检测手段：免疫荧光蛋白检测、相对基因表达定量；多维度评分矩阵（活力、炎症、ECM 降解、ECM 完整性，综合总分）。
实验结果
蛋白水平（免疫荧光）
1）复方组合 + 双氯芬酸
MMP13（基质降解）下降最为显著；ACAN 聚集蛋白聚糖沉积提升；
2）天然产物 2
3）基因表达水平
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全部受试物均可下调促炎 COX2 (PTGS2) 与降解 MMP13；
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除天然产物 2 以外，其余给药组 IL‑6 炎症基因不降反升；
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COL2A1/COL1A1（软骨正常表型关键比值）：健康组比值高，OA 组比值下降；绝大多数给药组仍然保持 OA 样表型；只有天然产物 1 可以提升该比值，提示其有助于保留软骨正常表型。
多维度综合打分矩阵结果
- 细胞活力 Viability
整体细胞活力维持较高；高浓度条件下活力轻微下降，天然产物 2 下降最明显；
- 炎症 Inflammation
低、中剂量抑制炎症；高浓度反而加重炎症；天然产物 2、复方组合高浓度炎症反弹突出；
- ECM 降解
低、中剂量降解水平回落接近健康组；高浓度加剧基质降解，天然产物 2、复方最显著；
- ECM 完整性
高浓度双氯芬酸可接近健康组完整性；高浓度下天然产物 2、复方完整性受损；
案例二：SYN321 候选药物评估案例（使用 BiomimX uKnee 模型）
实验流程
Day0‑14 静态、诱导 OA；Day21 接种给药 SYN321；Day24 检测；对照组：OA 模型组、透明质酸钠 NaHA、双氯芬酸。
SYN321 药效核心发现
优秀抗炎效果
显著下调 TNF、PTGS2、IL‑6；IL‑6 表达降低至和健康组相当水平；抗炎效果优于阳性对照 NaHA、双氯芬酸；
抑制基质降解
基因、蛋白层面同时下调 MMP13，缓解软骨基质破坏；
提升基质沉积
细胞外基质核心成分聚集蛋白聚糖 Aggrecan（ACAN）相比 OA 对照组升高；
局限性
所有受试药物（含 SYN321）均无法改善软骨肥大化表型，不能下调肥大标志物。
免疫荧光与 qPCR 统计（*p<0.05，**p<0.01）验证上述差异，对比 NaHA、双氯芬酸，SYN321 在炎症通路调控上优势明显。
五、整体研究结论（围绕 BiomimX uKnee 模型价值）
临床相关性
BiomimX 开发的 uKnee 人骨关节炎体外器官芯片模型，基因、蛋白表达谱高度接近原生人体关节软骨；经过已上市商用药物完成模型验证与确认。
技术通用性强
不局限小分子，可支持多种治疗策略评价：可筛选注射类药物、天然产物复方、创新候选分子；支持多浓度梯度药效评估，产出炎症、基质降解、基质完整性、细胞活力多维度数据。
应用定位
uKnee 是一套可靠、灵活的临床前体外工具平台，用于骨关节炎创新疗法的药物开发，弥补传统模型缺陷，辅助筛选疾病修饰型骨关节炎新药。
