摘要

特发性肺纤维化（IPF）作为一种进展性、致命性间质性肺病，临床治疗手段匮乏且现有体外模型难以精准复刻肺部纤维化病理微环境，严重制约抗纤维化药物研发与疾病机制解析。

本文系统梳理机械活性肺芯片（IPF‑on‑Chip）的研发全流程，介绍意大利BiomimX在器官芯片技术、仿生微环境构建、机械刺激调控及药理验证中的核心贡献，阐明该模型如何通过整合三维肺泡结构、基底膜、基质腔室与动态机械驱动，精准模拟 IPF 病理进程，并为端锚聚合酶抑制剂（TNKSi）等新型抗纤维化药物提供高效临床前评价平台。

研究证实，动态机械拉伸可有效诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化（FMT），FIBRIN20 水凝胶更适配纤维化表型构建，IPF 相关细胞因子鸡尾酒（IPF‑RC）模型比单一 TGF‑β1 诱导更全面还原纤维化发生，BiomimX技术为 IPF 机制研究与药物筛选开辟全新路径。

BiomimX器官芯片中国区授权销售——北京基尔比生物公司

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一、研究背景：IPF 临床困境与体外模型技术短板

1.1 IPF 疾病危害与治疗局限

特发性肺纤维化（IPF）是全球高发的致命性呼吸系统疾病，发病率持续攀升，患者确诊后中位生存期仅 3 年，病理特征为肺泡结构不可逆破坏、细胞外基质（ECM）过度沉积与肺功能渐进性丧失。当前临床仅尼达尼布（Nintedanib）、吡非尼酮（Pirfenidone）两款药物获批，仅能延缓疾病进展，无法逆转纤维化病变；针对 TGF‑β 信号通路的靶向药物均未实现临床转化，核心瓶颈在于IPF 发病机制复杂、缺乏能模拟体内病理微环境的体外研究模型。

1.2 传统体外模型的技术缺陷

传统 IPF 体外模型以二维细胞培养、动物模型为主，存在显著局限：二维培养丢失细胞三维空间结构与机械微环境，无法模拟呼吸运动带来的力学刺激；动物模型存在物种差异，病理进程与人类 IPF 偏差大，药物评价结果临床转化率极低。器官芯片（Organ‑on‑Chip）技术作为微流控与组织工程交叉前沿，可复刻人体器官生理结构与功能，而BiomimX作为米兰理工大学孵化的仿生器官芯片领军企业，专注于机械驱动型器官芯片研发，突破传统芯片缺乏动态力学模拟的短板，为 IPF 仿生建模提供核心技术支撑。

1.3 BiomimX 技术优势与研究定位

BiomimX Srl总部位于意大利米兰，是欧洲微生理系统（MPS）领域核心创新主体，核心技术为可调控机械刺激的三维器官芯片平台，已开发心脏芯片、关节芯片等多款产品，擅长整合细胞共培养、仿生水凝胶与动态力学驱动，构建真人体器官病理模型。本研究中，BiomimX联合米兰理工大学、奥斯陆大学医院，聚焦 IPF 病理核心 ——机械微环境失衡与基质细胞异常活化，开发机械活性肺芯片模型，填补 IPF 体外动态病理模型空白，为抗纤维化药物筛选提供标准化平台。

 

二、研究目的：构建机械驱动型 IPF 肺芯片，赋能药物精准评价

本研究核心目标聚焦三大维度，BiomimX全程主导芯片设计与机械系统开发：

基于肺芯片平台构建先进三维人类肺泡模型，整合体内仿生机械刺激，精准复刻 IPF 复杂肺部纤维化微环境；
明确动态机械刺激对肺泡上皮细胞、基质成纤维细胞的调控作用，解析力学信号在 FMT、上皮‑间质转化（EMT）中的分子机制；
验证该模型对端锚聚合酶抑制剂（TNKSi1/2）等新型药物的评价能力，依托BiomimX芯片平台实现抗纤维化药物疗效精准预测，为临床转化提供支撑。

机制层面，端锚聚合酶抑制可靶向调控 WNT/β‑catenin 与 YAP 信号通路，二者均为 IPF 进展的核心通路，本模型旨在通过仿生微环境验证该靶点的临床转化潜力。

 

三、IPF‑on‑Chip 平台构建：BiomimX 核心技术支撑

3.1 芯片整体设计：复刻人类肺泡功能单元

BiomimX主导的 IPF 肺芯片采用多腔室仿生结构，完整还原肺泡上皮‑基质‑基底膜的生理架构，核心设计包括：

上皮腔室：种植人类肺泡上皮细胞，模拟气体交换与屏障功能；
基质腔室：包埋人肺成纤维细胞（NHLFs），填充仿生水凝胶，复刻 IPF 病变肺泡间质；
基底膜：分隔上皮与基质腔室，模拟体内细胞间信号传导与物质交换界面；
机械驱动单元：BiomimX核心技术 —— 气压驱动机械刺激系统，通过调控驱动腔室压力，实现周期性拉伸 / 压缩，精准模拟生理与病理呼吸运动。

该设计突破传统芯片单一结构局限，首次在 IPF 模型中整合三维细胞培养、仿生基质、动态机械刺激三大核心要素，实现体外病理微环境高度还原。

3.2 基质腔室优化：水凝胶筛选与静态条件构建

基质腔室是模拟 IPF 间质纤维化的核心，BiomimX团队完成关键材料筛选：

水凝胶体系优化：对比 FIBRIN10 与 FIBRIN20 两种纤维蛋白水凝胶，静态培养第 2、7 天免疫荧光检测显示，FIBRIN20 组 Ⅰ 型胶原、α‑SMA 表达显著高于 FIBRIN10 组，证实FIBRIN20 更能促进成纤维细胞向纤维化表型活化，成为模型标准基质材料；
病理微环境诱导：采用 TGF‑β1 与 IPF‑RC 细胞因子鸡尾酒诱导纤维化，结果显示 IPF‑RC 可更强力激活肌成纤维细胞，促进 Ⅰ 型胶原、纤连蛋白等 ECM 沉积，IPF‑RC 模型比单一 TGF‑β1 更全面还原 IPF 纤维化进程。

3.3 机械刺激系统：BiomimX 核心技术突破

机械驱动是本模型区别于传统 IPF 体外模型的核心创新，由BiomimX独家技术实现：

刺激方式：通过驱动腔室正加压，实现单轴周期性拉伸与周期性压缩两种力学模式；
参数精准调控：设置 0.2Hz（生理呼吸）、0.6Hz（病理呼吸）、1Hz 三种频率，拉伸应变 10%，压缩应变 30%，模拟不同呼吸状态下的肺部力学环境；
跨腔室协同刺激：同步实现上皮腔室、基质腔室力学加载，还原体内肺泡整体力学微环境。

该系统解决了传统模型缺乏动态力学的痛点，首次实现 IPF 病理力学信号的体外精准复刻。

四、核心结果：机械刺激与药物验证的关键突破

4.1 机械刺激对基质腔室的调控作用

BiomimX机械驱动系统的核心价值得到充分验证：

力学模式对比：1Hz、10% 单轴周期性拉伸下，α‑SMA、Ⅰ 型胶原表达显著高于静态组与 30% 压缩组，证实周期性拉伸是诱导 FMT 的核心力学信号，与体内 IPF 病理力学环境一致；
频率依赖性：0.2Hz（生理）、0.6Hz（病理）拉伸均可增强纤维化表型，α‑SMA 阳性细胞增多、ECM 沉积水平与 TGF‑β1 化学诱导相当，病理频率拉伸可高效替代化学因子诱导，减少非特异性干扰；
机制关联：动态拉伸通过激活潜在 TGF‑β1，维持肌成纤维细胞表型，与体内 IPF 力学‑化学信号偶联机制完全吻合。

4.2 机械刺激对上皮腔室 EMT 的调控

上皮‑间质转化（EMT）是 IPF 早期核心事件，研究发现：1Hz 周期性拉伸条件下，上皮细胞 E‑钙黏蛋白表达升高、α‑SMA 表达降低，动态力学刺激可抑制 EMT 进程；静态组 E‑钙黏蛋白与 α‑SMA 共定位更显著，Pearson 相关系数更高，提示静态环境易诱发早期 EMT，动态机械刺激可维持上皮细胞表型稳定，精准模拟体内肺泡上皮力学依赖性功能。

4.3 药理验证：BiomimX 平台赋能抗纤维化药物筛选

依托IPF‑on‑Chip模型完成核心药物验证，彰显BiomimX平台的临床前价值：

标准药物验证：尼达尼布处理后，静态基质腔室 α‑SMA、Ⅰ 型胶原沉积显著降低，验证模型药理可靠性；
新型药物评价：端锚聚合酶抑制剂 OM‑153 可同时降低 α‑SMA、Ⅰ 型胶原、纤连蛋白表达，抗纤维化效果优于尼达尼布，证实 TNKSi 靶点的临床潜力；
模型优势：IPF‑RC 诱导的纤维化模型对药物响应更敏感，比 TGF‑β1 模型更适合抗纤维化药物高通量筛选。

五、研究结论：BiomimX 技术重塑 IPF 体外研究体系

5.1 核心结论凝练

BiomimX 机械驱动肺芯片, 成功构建全球首个整合动态机械刺激的 IPF 体外模型，完整复刻肺泡三维结构、病理微环境与呼吸力学信号；
FIBRIN20 水凝胶为 IPF 基质建模最优材料，IPF‑RC 细胞因子鸡尾酒可全面还原纤维化进程，周期性机械拉伸是诱导 FMT 的核心条件；
动态力学刺激抑制肺泡上皮 EMT，为 IPF 早期干预提供新靶点；模型可高效评价 TNKSi 等新型药物，BiomimX平台成为抗纤维化药物研发的核心工具；
该模型突破传统体外模型局限，实现 IPF 病理机制精准解析与药物临床前高效筛选，临床转化价值显著。

5.2 BiomimX 核心贡献总结

技术原创：独家机械驱动器官芯片技术，首次将动态力学刺激引入 IPF 建模，解决行业核心痛点；
平台搭建：主导 IPF‑on‑Chip 芯片设计、水凝胶优化与机械系统开发，构建标准化 IPF 体外模型；
应用突破：赋能新型抗纤维化药物筛选，验证 TNKSi 靶点潜力，加速临床转化；
领域引领：推动器官芯片从静态结构模拟向动态功能仿生升级，为间质性肺病、器官纤维化研究提供通用技术方案。

六、研究意义与未来展望

6.1 学术与临床价值

本研究依托BiomimX核心技术，构建全球领先的机械活性 IPF 肺芯片模型，填补动态病理模型空白，三大价值突出：

机制研究：明确力学信号在 IPF 纤维化进程中的核心作用，揭示 FMT、EMT 的力学调控机制；
药物研发：提供真、高通量临床前筛选平台，降低药物研发成本，提升临床转化率；
精准医学：可整合患者原代细胞，构建个体化 IPF 模型，指导临床精准用药。

6.2 未来发展方向

技术迭代：BiomimX将优化芯片多细胞共培养体系，整合免疫细胞、血管内皮细胞，构建更完整的 IPF 免疫‑纤维化微环境；
高通量升级：开发阵列化机械驱动芯片，实现抗纤维化药物高通量筛选；
临床转化：推进模型与临床数据联动，成为 IPF 新药临床试验的核心体外支撑平台；
领域拓展：将机械驱动芯片技术应用于肝纤维化、肾纤维化等器官纤维化研究，构建泛纤维化疾病体外模型体系。

结语

特发性肺纤维化的临床攻克依赖病理机制解析与创新药物研发，而仿生体外模型是连接基础研究与临床转化的关键桥梁。

意大利BiomimX作为机械驱动器官芯片领域的领军企业，以核心技术支撑 IPF‑on‑Chip 模型研发，突破传统模型局限，实现病理微环境高度还原、力学机制精准解析、药物评价高效可靠三大目标。该研究不仅为 IPF 研究提供全新工具，更引领器官芯片技术向动态仿生、功能精准、临床实用方向升级，为全球纤维化疾病研究与药物研发注入核心动力，彰显BiomimX在微生理系统领域的创新引领地位。

 

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